Kloppende menselijke hartcellen op een chip moeten bijwerkingen van medicijnen beter kunnen opsporen. Delftse onderzoekers werken aan zo’n chip; een elektronisch uitleesbaar mini-orgaantje.
Het is een raar gezicht. De uitvinding van ir. Saeed Khoshfetrat Pakazad lijkt op een bot, zo een als honden in cartoons altijd in hun bek hebben. Maar het is piepklein – slechts drie millimeter lang – en het klopt als een hart. Letterlijk. Op het filmpje dat de promovendus toont, zijn menselijke hartcellen te zien die synchroon op en neer gaan. Ze vormen een dun laagje weefsel op een rubber vliesje in de vorm van een kluif. Dat vliesje op zijn beurt zit vast op een silicium chip.
Het weefsel is op tientallen plekken verbonden met elektrodes. Met dit miniatuur orgaantje, waar aan alle kanten aan gemeten kan worden, hoopt Pakazad bijwerkingen van medicijnen in een vroeg stadium te detecteren. Geneesmiddelen worden regelmatig van de markt gehaald omdat ze hartritmestoornissen veroorzaken of zelfs een hartstilstand.
Om de neveneffecten van nieuwe medicijnen grondig te onderzoeken, kun je experimenteren met levende en kloppende menselijke hartcellen. Op die manier is vast te stellen of personen met een bepaalde genetische aanleg gevoeliger zijn voor bijwerkingen dan anderen. Dat is de gedachte achter het onderzoeksprogramma Human organ and disease model technologies (Hdmt). Pakazad’s chip is het eerste tastbare resultaat van dit project. Behalve de TU Delft doen onder meer Philips mee aan het project, de andere twee TU’s, de VU Amsterdam, en de universiteiten van Utrecht en Leiden.
EuforischEuforisch
Euforisch
Pakazad verrichtte zijn werk grotendeels bij Philips onder begeleiding van hoogleraar micro-elektronica prof.dr.ir. Ronald Dekker.Dekker heeft ook een deeltijdaanstelling bij de faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en
Informatica (EWI). De experimenten met de hartcellen deed hij samen met het Leidse biotechnologie bedrijf Pluriomics.
Het hoogtepunt van zijn onderzoek was het moment dat Pakazad voor het eerst elektrische signalen van de hartcellen opving. “Ik was euforisch. Het moet ongeveer een jaar geleden zijn geweest. Ik was tijdelijk verhuisd naar de onderzoeksgroep van stamcelbiologe Christine Mummery van de Universiteit Utrecht om met een speciale signaalversterker aan mijn cellen te meten. En toen rolde daar eindelijk, na lang experimenteren, een mini-elektrocardiogrammetje uit de computer. Het had dezelfde vorm als het ECG van een echt hart.”
De volgende stap is om medicijnen op de cellen te pipeteren en te kijken hoe ze reageren. Als het elektrische signaal van vorm verandert, kan dat duiden op cardiotoxiciteit. Aan deze tests komt Pakazad niet meer toe. Hij verdedigt op 15 juni zijn proefschrift.
Hoogleraar micro-elektronica prof.dr.ir. Lina Sarro (EWI) zet aan de TU het werk voort. “We willen de elektrische signalen nog beter uitlezen”, vertelt ze. “En we gaan werken aan tal van geminiaturiseerde sensoren. Denk bijvoorbeeld aan sensoren die de krachten meten waarmee de cellen samentrekken en aan sensoren die de aanwezigheid meten van bepaalde ionen. Hoe meer we elektronisch kunnen meten, hoe makkelijker de data te analyseren zijn.”
Het klinkt als een open deur; gegevens verzamelen met sensoren en de data vervolgens analyseren. Toch is het vrij nieuw om cellen elektronisch door te lichten en te koppelen aan een computer. Zeker als het gaat om bewegende cellen.
Naar eigen zeggen is Pakazads chip de eerste waarmee de elektrische activiteit te meten is van bewegende uitrekbare menselijke hartcellen.
Nabootsen
Om betrouwbare metingen te kunnen doen aan de cellen, moeten alle krachten die hartcellen normaal gesproken ervaren zo natuurgetrouw worden nagebootst. Onder de cellen zit daarom een pompje dat het vliesje opblaast waardoor de cellen op en neer gaan en uitgerekt worden, net als in een echt hart.
Het was een hele toer om deze chip te maken. Pakazad borduurde voort op het onderzoek van Ronald Dekker en Nikolai Böker, die in 2009 op dit onderwerp afstudeerde en ook al een prototype had ontwikkeld. Wat ontbrak aan de chip was de uitrekbare bedrading.
Hoe maak je elektrodes die uitgerekt kunnen worden? “Onderzoekers hebben in het verleden van alles geprobeerd. Ze hebben geëxperimenteerd met vloeibare metaallegeringen als elektrodemateriaal, met elastische geleiders en met elektrodes in de vorm van spoelen die meegeven, net als een telefoondraad. Maar al deze methoden waren niet geschikt voor massaproductie. Dat is een vereiste. Om interessant te zijn voor de farmaceutische industrie moet je tegen een lage prijs honderdduizenden chips kunnen maken.”
Pakazad ontdekte dat als je het vliesje de vorm geeft van een bot, er zones ontstaan die nauwelijks rekken op het moment dat je het vliesje opblaast. Door de karakteristieke vorm is de krachtverdeling niet overal gelijk. Daar maakte hij handig gebruik van. Hij liet de grootste elektrodes over die gebieden lopen die nauwelijks rekken. “Honderdzestigduizend maal heb ik het vliesje op en neer laten gaan. Het was geen enkel probleem; de elektrodes bleven intact.”
Resteert de vraag hoe je het voor elkaar krijgt om cellen te kweken op een chip. Daar kan Pakazad kort over zijn. “Die cellen koop je gewoon bij een bedrijf. In mijn geval het bedrijf Pluriomics. Je zorgt ervoor dat ze op je chip voorzien zijn van vocht met de juiste voedingsstoffen en na een paar dagen zie je dat ze aan elkaar plakken en contact maken met het membraan. Ze gaan ook vanzelf synchroon kloppen. Het is waanzinnig.”
StamceltechnologieStamceltechnologie
Stamceltechnologie
Wereldwijd zijn tal van onderzoeksgroepen bezig met het nabootsen van organen op chips. Dat dit onderzoek de laatste jaren om zich heen grijpt, heeft te maken met drie factoren. Allereerst loopt de farmacie tegen haar grenzen aan. De geneesmiddelenindustrie beschikt niet over goede modellen om het gedrag van organen mee te bestuderen. Daarnaast zijn er betere polymeren ontwikkeld waar cellen goed op groeien. Maar het belangrijkst is een doorbraak uit 2006 in de stamceltechnologie.
De Japanner Shinya Yamanaka en de Brit John Gurdon ontwikkelden een techniek waarmee gespecialiseerde cellen terug gevormd kunnen worden tot stamcellen, de zogenaamde induced pluripotent stem cells (IPS)-technology. Tot dan toe was het heel lastig om aan menselijke cellen te komen voor experimenten. Gespecialiseerde cellen, zoals hartcellen, longcellen en neuronen hebben de mogelijkheid om te delen verloren en kunnen dus in principe niet gekweekt worden. Maar met IPS-technologie kun je een stukje huid nemen, de huidcellen reprogrammeren tot stamcellen, en deze stamcellen vervolgens laten uitgroeien tot elk gewenste celtype van het lichaam.
Experimenten met menselijke weefsels werden opeens beter reproduceerbaar. Je kunt nu talloze experimenten doen met weefsel van één persoon; met cellen die genetisch identiek zijn. Ronald Dekker vat de kracht van de techniek krachtig samen. “Vroeger nam je een biopt van een hart, dan deed je een proef en dan hield het weer op. Dan kon je wel weer een biopt van iemand anders erbij nemen, maar dan had je te maken met andere genetica.”
De groep die de meeste furore maakt met haar mini-organen is het Wyss Institute van de Universiteit van Harvard. Onderzoekers daar bouwden enkele jaren geleden een soort long na. Aan de ene kant van een membraan lieten ze longepitheelcellen groeien en aan de andere kant bloedvat endotheelcellen. Met dit systeem onderzochten ze onder meer het effect van fijnstof op de longen.
“Die mensen daar zijn pioniers”, zegt Saeed Khoshfetrat Pakazad. “Wat zij doen is heel indrukwekkend. Maar een elektronisch leesbaar hart op een chip, dat ook nog eens kan rekken, dat hadden ze nog niet gemaakt”, lacht hij.
Heb je een vraag of opmerking over dit artikel?
delta@tudelft.nl
Comments are closed.