Al het menselijke DNA is in kaart gebracht. Toch lijkt de behandeling van kanker nog op een loterij’

Altijd al willen weten of je aanleg hebt voor diabetes, prostaatkanker of een dozijn andere veel voorkomende ziektes? Sinds enkele jaren kunnen bedrijven als 23andme, Decode of Navigenics dat voor je nagaan door je DNA te onderzoeken. Ze geven desgevraagd ook leefstijladvies. Is je kans op diabetes wat groter dan gemiddeld? Sport dan regelmatig. Heb je een verhoogde kans op prostaatkanker? Laat je wat vaker screenen.

Volgens geneticus Francis Collins, de directeur van National Institutes of Health (de onderzoeksfinancier van medisch onderzoek in de Verenigde Staten), vormt dit niets minder dan een opmaat naar een revolutie in de geneeskunde. Het tijdperk van personalized medicine breekt aan meent Collins, die zichzelf ook zoveel mogelijk heeft laten doorlichten. Dit schreef hij in 2010 in zijn bestseller ‘The language of life’.

Personalized medicine is al lange tijd een buzz word. Het idee erachter is tweeledig. Met het totale genoom van iemand in de hand kun je nagaan welke risico’s iemand loopt op ziektes (en zo mogelijk met leefstijlaanpassingen de risico’s temperen). En mochten ziektes toch opsteken, dan kun je nagaan welke medicijnen bij een specifieke patiënt aanslaan en zo medicijncocktails met vervelende bijwerkingen voorkomen.

Aan de basis van dit alles staat het human genome project, een internationale inspanning van genetici die in april 2003 leidde tot de bekendmaking van vrijwel het hele menselijke genoom. Wetenschappers kregen een schat aan informatie tot hun beschikking. Ze konden nu veel gerichter zoeken naar mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor ziektes. De hoop was dat talloze ziekteprocessen, vooral bij kanker, snel in kaart gebracht zouden worden (zelfs op individueel niveau) en medicijnen veel gerichter ontwikkeld en toegepast konden worden.

UITZAAIINGEN

Hoe staat het nu met die gepersonaliseerde behandelingen van kanker? Veelzeggend is het voorbeeld dat Collins aanhaalt. Hij voert Kate Robbins op, een vrouw die leed aan uitzaaiingen over vrijwel haar hele lichaam. Medicijnen, chirurgie, chemotherapie, bestraling; niets hielp. Tot haar dokter een medicijn uitprobeerde dat wonder boven wonder wel werkte bij haar en een aantal andere patiënten omdat zij nou net een zeldzame mutatie hadden. Collins: ‘Kate had won the DNA lottery’.

Een loterij? Dat is niet waar we op hoopten. De verwachtingen omtrent de medische revolutie die het human genome project teweeg zou brengen, waren misschien wat te hoog gespannen. Collins beschrijft het project als een berg waarvan de top bereikt is. In het dal liggen de vruchten van de inspanning. De afdaling gaat gestaag, maar niet zo snel als velen hadden gehoopt. Kankeronderzoeker prof.dr. Lodewyk Wessels, verbonden aan het Nederlands kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, moet zuinig lachen bij het horen van deze vergelijking. “Het doet denken aan de hoop die mensen koesterden in de jaren tachtig. Toen werden opeens allerlei kankergenen ontdekt. ‘Over tien jaar hebben we kanker opgelost’, werd toen geroepen.” Wessels heeft een ontnuchterende boodschap. “Ik zou zeggen dat we nog een tweede berg te beklimmen hebben. En die is een orde hoger dan die van het human genome project. We moeten zicht krijgen op alle wisselwerkingen tussen genen en eiwitten en hoe die ervoor zorgen dat een cel in leven blijft. Het duurt nog decennia voordat we dat volledig hebben bereikt.”

Moleculaire at las

Wessels gaf op vijftien maart zijn intreerede als hoogleraar computational cancer biology bij de faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica (sectie pattern recognition and bioinformatics), waar hij een deeltijdaanstelling heeft. Ook hij is ervan overtuigd dat we toe gaan naar personalized medicine. Dat was de strekking van zijn intreerede. Maar de weg is nog lang.

Gevraagd of het human genome project een wetenschappelijke doorbraak was voor kankeronderzoek, zegt Wessels dat zijn onderzoeksveld vooral heeft geprofiteerd van technieken om op grote schaal DNA-sequenties en de activiteit van genen te bepalen. De ontwikkeling van die technieken is dankzij het human genome project in een stroomversnelling gekomen.

Met behulp van die technieken verrichten onderzoekers nu wereldwijd metingen aan talloze tumoren en proberen ze een moleculaire atlas van tumoren te maken. In die atlas worden de meest voorkomende vormen van kanker, zoals borstkanker, longkanker, huidkanker en darmkanker, onderverdeeld in een handvol subtypes. Types die wat betreft hun overlevings- en groeistrategie erg op elkaar lijken en die daardoor wellicht ook op vergelijkbare wijze met medicijnen aangepakt kunnen worden. Wessels: “In feite is elke tumor uniek. Maar door zo’n onderverdeling te maken, zetten we toch een stap richting personalized medicine.”

Groeisignalen

Een van de aspecten die Wessels onderzoekt zijn de ongeremde groeisignalen die kankercellen ontvangen. Een gezonde cel die moet delen, krijgt een signaal van het lichaam: een signaleringseiwit bindt dan aan het celmembraan waarna er een hele cascade aan reacties in de cel plaatsvindt die de cel uiteindelijk tot celdeling aanzet. Als het signaleringseiwit vermindert, stop de cel ook met groeien.

Tumorcellen moeten andere strategieën volgen. Of ze maken heel veel membraanreceptoreiwitten aan, waardoor ze hypersensitief zijn voor een groeisignaal en dus veel harder groeien dan normale cellen. Of ze bootsen de groeisignalen na door de signaleringscascade zelf te activeren. Er zijn al veel medicijnen ontwikkeld die eiwitten blokkeren die betrokken zijn bij deze signaleringsroutes. Maar kankercellen blijken omwegen te gebruiken om toch het signaal door te geven.

Wessels: “Je kunt de signaleringspaden frustreren met bepaalde medicijnen, maar mutaties elders zorgen voor sluiproutes. Er zijn zelfs feedbackmechanismen die ervoor zorgen dat signaleringsroutes juist extra hard worden aangezet als we ergens ingrijpen met een medicijn. En dan heb je ook nog eens het probleem dat kankercellen aan de lopende band muteren. Door willekeurige mutaties en een stapsgewijs evolutieproces, peuteren die cellen aan hun DNA en ontwikkelen ze continu nieuwe overlevingsstrategieën.”

Ter illustratie toonde de hoogleraar tijdens zijn intreerede drie plaatjes van iemand met huidkanker. “Tegen deze vorm van kanker is het middel Vemurafenib ontwikkeld”, vertelde Wessels. “Op het middelste plaatje zie je het effect; na zestien weken zijn alle gezwellen verdwenen. Maar op de foto rechts, die weer acht weken later is genomen, zie je dat de gezwellen weer terug zijn. De tumor is resistent geworden. Dit is een klassiek voorbeeld van een sluiproute.”

Frustreren

Maar er is nog een heel andere manier waarop tumoren aangepakt kunnen worden. Tumoren krijgen minder zuurstof aangevoerd dan gezond weefsel en daardoor vinden er andere stofwisselingsprocessen in tumorcellen plaats dan in gezonde cellen. Door die stofwisselingsprocessen te frustreren met medicijnen kun je de tumorcel doden. Althans, in theorie.

Interessant is in dat kader de publicatie begin maart van de biochemische routekaart van de menselijke cel in het blad Nature Biotechnology. Deze routekaart, Recon2 geheten, is een enorm overzicht van bijna 7500 chemische reacties die in het lichaam kunnen optreden. Tientallen onderzoekers hebben eraan bijgedragen. “Dat is een interessante ontwikkeling”, beaamt Wessels. “In tumorcellen kunnen bepaalde eiwitten vanwege de aangepaste stofwisseling van cruciaal belang geworden zijn. Als we dat eiwit remmen met een medicijn, dan gaat de cel dood. In Israël zijn al onderzoekers die concrete voorstellen hebben gedaan om tumoren op deze manier aan te pakken. Het is een onderzoeksgebied in opkomst.”

“Het nadeel van deze aanpak via de stofwisseling is echter dat van veel metabole processen nog niet bekend is hoe je ze met medicijnen moet remmen. Het is dus wel aardig dat je plekken kunt vinden waar je moet ingrijpen, maar vervolgens duurt het misschien nog wel tien jaar voordat het medicijn is ontwikkeld.”

Verkeersstromen

Een van de auteurs van het Recon2 artikel is hoogleraar systeembiologie Hans Westerhoff van de Vrije Universiteit in Amsterdam. Hij noemde de publicatie in een persbericht ‘een van de grootste wetenschappelijke doorbraken aller tijden’. In de Volkskrant zei hij verder: ‘We begrijpen nu voor het eerst hoe een mens zichzelf precies maakt uit de voeding die hij tot zich neemt. Als het DNA een overzicht is van alle huizen, dan is dit de wegenkaart die aangeeft hoe de verkeersstromen kunnen lopen.’

Wessels vindt die claim van ‘een van de grootste wetenschappelijke doorbraken aller tijden’ overtrokken. “Om te beginnen is het concept niet echt nieuw, maar is Recon2 een vervolg en een (behoorlijke) uitbreiding op eerdere gepubliceerde kaarten. En het is statisch. Als je ziek wordt, veranderen metabole processen en worden andere routes op de kaart actief, net zoals tumoren in staat zijn sluiproutes om een therapie-blokkade te activeren. Deze sluiproute staat wel op de routekaart, maar we weten pas of deze route geactiveerd is als we de juiste metingen hebben verricht. Per individu kunnen de factoren die beslissend zijn voor de uiteindelijke sluiproute namelijk variëren. Maar deze routekaart is zeker een geweldige hulpbron voor verder wetenschappelijk onderzoek, en een belangrijk mijlpaal op de tweede berg die we nog moeten beklimmen.”

Ontsnappingsroute

Wessels denkt dat op termijn ook de bevolking een grote bijdrage aan het kankeronderzoek zal leveren. Hij voorziet een toekomst waarin vrijwel iedereen zijn genoom laat aflezen en aan de wetenschap ter beschikking stelt in combinatie met medische gegevens. Middels data mining kunnen kankeronderzoekers dan echt goed op zoek gaan naar patronen, een beetje zoals een bedrijf als Google dat nu ook doet. Ze voorspellen dan niet welk boek je gaat kopen of naar welke muziek je luistert, maar wat de volgende ontsnappingsroute in een bepaald kankergezwel zal zijn.

Artsen kunnen dan anticiperen op de volgende ‘strategische zet’ van tumorcellen met een combinatie van therapieën die niet alleen het ‘hoofdlevenspad’ van de tumor blokkeren maar ook mogelijk ontsnappingsroutes daaruit elimineren.

Wessels trekt graag een parallel met aids. “Bij aids hebben computationele technieken al een belangrijke rol gespeeld bij het in kaart brengen van sluiproutes en het ontwerpen van slimme ‘medicijncocktails’ om de sluiproutes af te sluiten, waardoor aids in de Westerse wereld nu een chronische ziekte is. We hopen bij kanker ook zulke successen te boeken.”

Tomas van Dijk is bioloog en wetenschapsredacteur van Delta.