Eindeloze eiwitten

Dementie en spinnenwebben zijn verschillende uitingsvormen van lange eiwitketens. Promovendus Maarten Wolf rekende aan het gedrag van deze moleculen – een week lang voor een miljardste seconde.

De lijst met aandoeningen als gevolg van ongewenste eiwitketenvorming is lang en divers. Onder de ruim dertig aandoeningen bevinden zich de ziekten van Alzheimer en Parkinson, maar ook type-II suikerziekte. Er kan kennelijk veel misgaan in het lichaam wanneer eiwitten samenklonteren. Hetzelfde proces vormt ook de basis van zijde – een spin kan voor zijn web wel zes verschillende soorten zijde aanmaken geschikt voor verschillende toepassingen variërend van strakke spanlijnen tot kleefdraden. Kunstvezelfabrikanten kijken al lang met afgunst naar dit proces.
Over de vorming van lange eiwitketens, fibrillen genoemd, is al veel bekend. Maar het blijft lastig te voorspellen of bepaalde eiwitten in oplossing samenklonteren of niet.
Juist aan dat proces heeft drs. Maarten Wolf onderzoek gedaan bij prof.dr. Simon de Leeuw van de voormalige vakgroep physical chemistry & molecular thermodynamics van Delftchemtech (Technische Natuurwetenschappen). Hij deed dat volgens een methode die je numerieke scheikunde kunt noemen. In plaats van natte buisjes en kolfjes, werkte Wolf met de computer, waarin hij de reacties simuleerde.
Een eiwit is een aaneenschakeling van soortgelijke bouwstenen, aminozuren genoemd. Dat kunnen er zes zijn, maar evengoed meer dan veertig per eiwitmolecuul. Prof. De Leeuw schetst de algemene structuur ervan: een stikstofatoom, daar een koolstofatoom aan vast met een bepaalde dwarsgroep, dan weer een koolstofatoom dat aan het stikstofatoom van een volgend aminozuur vastzit. Enzovoorts. Een eiwitmolecuul is zo een lange keten met diverse vertakkingen. De elektrische ladingen op de stikstof- (+) en zuurstofatomen (-) trekken elkaar aan en kunnen het eiwit in een bepaalde vorm vouwen. Waterstofatomen vormen dan bruggen tussen zuurstof en stikstof. Als het eiwit in water is opgelost, heeft het bovendien de neiging om met de waterafstotende delen tegen elkaar te gaan liggen, wat ertoe leidt dat het de vorm van een haarspeld aanneemt.
Sommige eiwitmoleculen hebben de neiging om parallel aan elkaar te klitten als haarspelden op een kartonnetje bij de drogist. Of ze liggen kop-aan-staart naast elkaar, dat heet anti-parallel. Wanneer steeds meer eiwitten aan de keten hechten, ontstaat een langgerekte keten van (anti-)parallel gestapelde eiwitten – een protofilament. Een aantal van die ketens naast elkaar draaien om elkaar heen als de strengen van een touw, en vormen zo een fibril – een extreem langgerekt molecuul van zeven tot tien nanometer dik. Maar wat is het startschot tot die eiwitstapeling, en wat bepaalt of zo’n stapeling eenmaal ingezet ook doorgaat?
Daarover gaat het proefschrift, zegt De Leeuw. Met nauwelijks verholen bewondering vertelt hij hoe Wolf, die intussen werkzaam is als onderzoeker aan het prestigieuze Max Planck instituut, de energieniveaus van de verschillende stadia van het groeien van fibrillen heeft berekend en daar de waarschijnlijkheid van reacties uit heeft afgeleid. Voor kleinere eiwitten berekende hij het energieverschil tussen een vijftal (door waterstofbruggen gebonden) gestapelde eiwitten waarbij er één op afstand lag. Hij vond dat voor bepaalde eiwitten de energie lager was bij binding, maar bij andere niet, hoewel ze er veel op leken. Kleine verschillen in eiwitten – een of twee andere aminozuren in de keten - maken kennelijk een groot verschil uit in het risico op fibrilvorming.
Toegegeven, Wolf heeft zich hierbij beperkt tot kleine eiwitten. De Alzheimer-type eiwitten zijn met 40 tot 42 aminozuren een stuk langer en ongelofelijk bewerkelijk in de berekening. De Leeuw rekent voor dat iedere koppeling tussen de eiwitten drie standen kent, dus dat er in totaal 340 mogelijkheden voor vouwing zijn (een getal met negentien nullen). Mogelijk biedt de andere vinding van Wolf uitkomst. Hij vond een manier om de berekeningen van structuren te versnellen door de krachten in het spel afwisselend te verstoren en te stimuleren.
De numerieke chemie is met de reorganisatie van DelftChemTech in 2005 uit Delft verdwenen. Maarten Wolf werkt in Göttingen verder aan simulaties van eiwitinteracties en Simon De Leeuw werkt met een groep in Londen verder aan numeriek en experimenteel onderzoek naar fibrillen.

De lijst met aandoeningen als gevolg van ongewenste eiwitketenvorming is lang en divers. Onder de ruim dertig aandoeningen bevinden zich de ziekten van Alzheimer en Parkinson, maar ook type-II suikerziekte. Er kan kennelijk veel misgaan in het lichaam wanneer eiwitten samenklonteren. Hetzelfde proces vormt ook de basis van zijde – een spin kan voor zijn web wel zes verschillende soorten zijde aanmaken geschikt voor verschillende toepassingen variërend van strakke spanlijnen tot kleefdraden. Kunstvezelfabrikanten kijken al lang met afgunst naar dit proces.
Over de vorming van lange eiwitketens, fibrillen genoemd, is al veel bekend. Maar het blijft lastig te voorspellen of bepaalde eiwitten in oplossing samenklonteren of niet.
Juist aan dat proces heeft drs. Maarten Wolf onderzoek gedaan bij prof.dr. Simon de Leeuw van de voormalige vakgroep physical chemistry & molecular thermodynamics van Delftchemtech (Technische Natuurwetenschappen). Hij deed dat volgens een methode die je numerieke scheikunde kunt noemen. In plaats van natte buisjes en kolfjes, werkte Wolf met de computer, waarin hij de reacties simuleerde.
Een eiwit is een aaneenschakeling van soortgelijke bouwstenen, aminozuren genoemd. Dat kunnen er zes zijn, maar evengoed meer dan veertig per eiwitmolecuul. Prof. De Leeuw schetst de algemene structuur ervan: een stikstofatoom, daar een koolstofatoom aan vast met een bepaalde dwarsgroep, dan weer een koolstofatoom dat aan het stikstofatoom van een volgend aminozuur vastzit. Enzovoorts. Een eiwitmolecuul is zo een lange keten met diverse vertakkingen. De elektrische ladingen op de stikstof- (+) en zuurstofatomen (-) trekken elkaar aan en kunnen het eiwit in een bepaalde vorm vouwen. Waterstofatomen vormen dan bruggen tussen zuurstof en stikstof. Als het eiwit in water is opgelost, heeft het bovendien de neiging om met de waterafstotende delen tegen elkaar te gaan liggen, wat ertoe leidt dat het de vorm van een haarspeld aanneemt.
Sommige eiwitmoleculen hebben de neiging om parallel aan elkaar te klitten als haarspelden op een kartonnetje bij de drogist. Of ze liggen kop-aan-staart naast elkaar, dat heet anti-parallel. Wanneer steeds meer eiwitten aan de keten hechten, ontstaat een langgerekte keten van (anti-)parallel gestapelde eiwitten – een protofilament. Een aantal van die ketens naast elkaar draaien om elkaar heen als de strengen van een touw, en vormen zo een fibril – een extreem langgerekt molecuul van zeven tot tien nanometer dik. Maar wat is het startschot tot die eiwitstapeling, en wat bepaalt of zo’n stapeling eenmaal ingezet ook doorgaat?
Daarover gaat het proefschrift, zegt De Leeuw. Met nauwelijks verholen bewondering vertelt hij hoe Wolf, die intussen werkzaam is als onderzoeker aan het prestigieuze Max Planck instituut, de energieniveaus van de verschillende stadia van het groeien van fibrillen heeft berekend en daar de waarschijnlijkheid van reacties uit heeft afgeleid. Voor kleinere eiwitten berekende hij het energieverschil tussen een vijftal (door waterstofbruggen gebonden) gestapelde eiwitten waarbij er één op afstand lag. Hij vond dat voor bepaalde eiwitten de energie lager was bij binding, maar bij andere niet, hoewel ze er veel op leken. Kleine verschillen in eiwitten – een of twee andere aminozuren in de keten - maken kennelijk een groot verschil uit in het risico op fibrilvorming.
Toegegeven, Wolf heeft zich hierbij beperkt tot kleine eiwitten. De Alzheimer-type eiwitten zijn met 40 tot 42 aminozuren een stuk langer en ongelofelijk bewerkelijk in de berekening. De Leeuw rekent voor dat iedere koppeling tussen de eiwitten drie standen kent, dus dat er in totaal 340 mogelijkheden voor vouwing zijn (een getal met negentien nullen). Mogelijk biedt de andere vinding van Wolf uitkomst. Hij vond een manier om de berekeningen van structuren te versnellen door de krachten in het spel afwisselend te verstoren en te stimuleren.
De numerieke chemie is met de reorganisatie van DelftChemTech in 2005 uit Delft verdwenen. Maarten Wolf werkt in Göttingen verder aan simulaties van eiwitinteracties en Simon De Leeuw werkt met een groep in Londen verder aan numeriek en experimenteel onderzoek naar fibrillen.

Gevouwen eiwitten... (Foto: FEBS Journal)

...vormen samen protofibril. (Foto: PNAS)

Impressie van fibril. (Foto: Biochemistry)